چکیده: لوسمی میلوئیدی حاد (AML) همچنان یک بدخیمی خونی بسیار تهاجمی با گزینه‌های درمانی محدود و پیش‌آگهی ضعیف است، به‌ویژه برای بیمارانی که بیماری عودکننده یا مقاوم به درمان دارند. کیناز وابسته به سیکلین ۸ (CDK8) به دلیل نقش حیاتی‌اش در تنظیم رونویسی و فسفوریلاسیون STAT1 و STAT5 که باعث بقا و تکثیر سلول‌های لوسمی می‌شوند، به عنوان یک هدف درمانی امیدوارکننده ظهور کرده است. اگرچه چندین مهارکننده CDK8 وارد آزمایش‌های بالینی شده‌اند، اما هیچ‌کدام هنوز تأییدیه قانونی دریافت نکرده‌اند که نشان‌دهنده نیاز فوری به مهارکننده‌های جدید با قدرت، گزینش‌پذیری و خواص شبه‌دارویی بهبودیافته است. این پایان‌نامه یک خط لوله محاسباتی یکپارچه را ارائه می‌دهد که ترکیبی از یادگیری عمیق، شیمی‌انفورماتیک و شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی برای کشف و توصیف مهارکننده‌های جدید CDK8 است. ابتدا، یک مجموعه داده جمع‌آوری‌شده از ۱۲۰۰ مهارکننده CDK8 منحصر به فرد از سه ChEMBL جمع‌آوری شد. نکته مهم این است که یک استراتژی آموزشی متمرکز بر برون‌یابی، همراه با یک الگوریتم نوترکیبی ژنتیکی مبتنی بر SELFIES که بر روی یک مجموعه ۵۰ تایی از برترین‌ها با چهار عملگر ژنتیکی مجزا عمل می‌کند، پیاده‌سازی شد تا ساختارهای مولکولی جدیدی فراتر از توزیع آموزشی ایجاد کند. از بین ۲۰،۰۰۰ کاندید تولید شده، یک ترکیب جدید با pIC50 پیش‌بینی‌شده ۱۱.۹۷ شناسایی شد که به‌طور قابل‌توجهی از قوی‌ترین ترکیب در مجموعه داده‌های آموزشی (pIC50 = ۱۰.۰۹) و قوی‌ترین مهارکننده‌ای که قبلاً در مقالات گزارش شده بود (ترکیب ۱۲، pIC50 = ۷.۴۷) فراتر رفت. این خط لوله محاسباتی یکپارچه، قدرت یادگیری عمیق و شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی را برای کشف سریع‌تر مهارکننده CDK8 نشان می‌دهد. این پایان‌نامه اهمیت زیادی برای کشف مهارکننده‌های CDK8 کارآمدتر و توسعه داروها برای درمان AML در آینده دارد.