چکیده: مالاریا یکی از مهم‌ترین بیماری‌های عفونی و انگلی در جهان است که به‌ویژه در مناطق گرمسیری و نیمه‌گرمسیری، همچنان تهدیدی جدی برای سلامت عمومی به شمار می‌رود. افزایش مقاومت دارویی انگل پلاسمودیوم فالسیپاروم موجب کاهش کارایی بسیاری از داروهای ضد مالاریایی شده و ضرورت توسعه ترکیبات جدید با فعالیت زیستی مؤثر را برجسته ساخته است. در این پژوهش، یک چهارچوب محاسباتی ترکیبی مبتنی بر مدل‌سازی کمی ساختار–فعالیت (QSAR) برای پیش‌بینی فعالیت ضد مالاریایی مشتقات سیکلوپروپیل‌کربوکسامید ارائه شده است. به‌منظور مدیریت بُعد بالای داده‌ها و انتخاب توصیف‌کننده‌های مؤثر، از روش انتخاب متغیر مبتنی بر جریمه SCAD استفاده شد. سپس، توصیف‌کننده‌های منتخب به‌عنوان ورودی شبکه عصبی مصنوعی ANN به‌کار گرفته شدند تا روابط غیرخطی میان ساختار مولکولی و فعالیت زیستی مدل‌سازی شود. عملکرد مدل ترکیبی SCAD–ANN با استفاده از شاخص‌های آماری مختلف مورد ارزیابی قرار گرفت به‌طوری‌که برای مجموعه اعتبارسنجی، مقادیر R² وMSE به‌ترتیب برابر با 96/0و 10/0 به دست آمد. همچنین مقدار Q_LOO^2 برابر با 54/0 نشان‌دهنده پایداری و قابلیت پیش‌بینی درونی مناسب مدل بود. .علاوه بر این، به‌منظور بررسی نحوه برهم‌کنش ترکیبات پیشنهادی با هدف زیستی، مطالعات داکینگ مولکولی انجام شد که تشکیل کمپلکس‌های پایدار لیگاند–پروتئین و قابلیت اتصال مناسب ترکیبات به جایگاه فعال پروتئین هدف را تأیید کرد. در مجموع، نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که ترکیب روش‌های QSAR، SCAD، ANN و داکینگ مولکولی می‌تواند به‌عنوان رویکردی کارآمد در طراحی منطقی و ارزیابی ترکیبات ضد مالاریایی جدید مورد استفاده قرار گیرد.